Senescencia celular en pacientes mexicanos con COVID-19 persistente

Un estudio mexicano que evaluó aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 (PASC) encontró elementos proinflamatorios mediados a través de vías metabólicas relacionadas a obesidad y una aumentada senescencia celular en la expresión de CD57 en células T CD8+ durante el seguimiento de una cohorte mexicana de 102 pacientes a 3 y 6 meses de la infección aguda por COVID-19.

La Dra. Diana Gómez-Martín, investigadora principal del estudio y adscrita al Departamento de Inmunología y Reumatología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, comentó a Medscape en español que inicialmente el seguimiento de los pacientes comenzó con el objetivo de entender los factores clínicos, genéticos, metabólicos e inmunológicos determinantes en la progresión de la enfermedad aguda. Sin embargo, con el eventual desarrollo de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 en la cohorte seleccionada se logró extender el estudio y evaluar en esta población mexicana unicéntrica las condiciones clínicas, metabólicas e inmunológicas a tres y seis meses de la infección.

La especialista explicó que la inmunosenescencia en CD57 de las células T CD8+ es uno de los hallazgos más notorios del presente estudio y que de confirmarse a través de futuros estudios podría tener importantes aplicaciones. “Su principal implicación es la posibilidad de entender mejor la fisiopatología de los aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19, potencialmente usarse para detectar de forma temprana y dar seguimiento enfocado a pacientes, además de eventualmente desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas, como la regulación del inmunometabolismo, en ciertas poblaciones”.

Pacientes con secuelas de COVID-19: mayor expresión de CD57 en células T CD8+

Para el estudio los investigadores reclutaron a 102 pacientes (55%: mujeres; 50,5 años) en la Unidad Temporal de la Ciudad de México con diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 de distintas gravedades: 44% leve a moderada, 30% grave y 26% crítica, entre agosto de 2020 y 2021. Las comorbilidades más frecuentes fueron obesidad (44%), hipertensión (24%) y diabetes de tipo 2 (24%). Los autores aplicaron un cuestionario para evaluar la presencia de síntomas durante el seguimiento y analizaron variables inmunológicas al momento del reclutamiento, así como niveles de citosinas, inmunoglobulina G contra el SARS-CoV-2 y trampas extracelulares de neutrófilos (NET) a 1, 3 y 6 meses. A los 6 meses de seguimiento, 12,7% de la cohorte tenía sintomatología compatible con aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 definida para el estudio como la presencia y reporte de 3 o más síntomas a 6 meses de seguimiento.

Como en estudios similares, los autores encontraron que pertenecer al sexo femenino, permanecer en cuidados intensivos y haber tenido más síntomas y mayores títulos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 durante la infección aguda fueron factores vinculados con el desarrollo de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19. Los pacientes que a los seis meses tenían la patología tuvieron mayores niveles séricos de interleucina-1α (6,21 pg/ml frente a 2,21 pg/ml), factor estimulante de colonias de granulocitos (55,08 pg/ml frente a 14,68 pg/ml) y proteína 10 inducible por interferón-γ (2.309,40 pg/ml frente a 780 pg/ml), así como una tendencia hacia mayores concentraciones de interleucina-1β, interleucina-6 e interferón-γ.

Asimismo, los pacientes con aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 tuvieron una aumentada expresión de CD57 en células T CD8+ (42.714 frente a 28.506) a 6 meses de la infección aguda. Los autores reportaron no encontrar relación entre la persistencia de aspectos clínicos asociados a las secuelas de la infección a seis meses y los niveles basales de trampas extracelulares de neutrófilos, ligasa TRIM63, anticuerpos anticelulares o títulos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 al mes y al momento del diagnóstico de COVID-19. Sin embargo, a 6 meses los pacientes con aspectos clínicos asociados a las secuelas de la enfermedad tuvieron títulos mayores de anticuerpos de inmunoglobulina G anti-SARS-CoV-2 a 3 meses del inicio de la sintomatología.

Con base en ello construyeron un modelo preliminar explanatorio para abordar los elementos clínicos e inmunológicos asociados a la persistencia de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 a los 6 meses de la infección. En el análisis univariado las variables asociadas al diagnóstico de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 fueron niveles séricos de factor estimulante de colonias de granulocitos (odds ratio [OR]: 1,01), proteína-1α inflamatoria de macrófagos (OR: 1,13), proteína 10 inducible por interferón-γ (OR: 1,00), interleucina-6 (OR: 1,03), expresión de CD57 en células T CD8+ (OR: 1,00) y títulos de inmunoglobulina G anti-SARS-CoV-2 a un mes de COVID-19 (OR: 1,45).

Los pacientes con diagnóstico de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 a los seis meses se caracterizaron por tener ciertos factores predisponentes, como obesidad, mayores niveles de proteína-1α inflamatoria de macrófagos y proteína 10 inducible por interferón-γ en sangre periférica, mayor expresión del marcador de senescencia CD57 en los linfocitos T CD8+ y síntomas persistentes a los tres meses.

Al usar estos parámetros para construir un modelo predictivo a partir de los tres meses los autores encontraron sensibilidad de 97,7%, especificidad de 53,8%, valor positivo predictivo de 93,5% y valor negativo predictivo de 77,7% para el diagnóstico de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 a los seis meses.

Marcador CD57: ¿senescencia o infección viral crónica?

El Dr. Luis Martínez-Juárez, de la Dirección de Soluciones Operativas, Fundación Carlos Slim, que participó en el estudio, subrayó que uno de los aportes de este estudio fue realizarlo específicamente en población mexicana y agregó: “Según los hallazgos, la obesidad no solamente es una comorbilidad asociada a progresiones más graves durante la enfermedad aguda de COVID-19, sino que también a través de parámetros de inflamación, como interleucina-6, proteína 10 inducible por interferón-γ y proteína-1α inflamatoria de macrófagos, está involucrada en el desarrollo de aspectos clínicos vinculados a las secuelas de COVID-19”.

La Dra. Gómez-Martín agregó que encontrar parámetros proinflamatorios y de obesidad en los pacientes evaluados potencialmente apoya la hipótesis de persistencia de fragmentos del virus en tejido adiposo como posible fisiopatología involucrada en aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 como algunos grupos han reportado en la literatura médica.^[4,5]

La Dra. Angélica Cuapio, inmunóloga e investigadora sénior del Instituto Karolinska, en Suecia, que no participó en el estudio, comentó a Medscape en español que los hallazgos de los autores del aumento sostenido del marcador CD57 en los linfocitos CD8+ es de notorio interés y puede estar asociada a estados de senescencia o envejecimiento celular, pero también a un estado de infección viral crónica, por lo que argumenta que habría sido valioso incluir marcadores celulares del sistema innato, en particular de las células asesinas naturales, dado que en varias infecciones un aumento de CD57 en los linfocitos se acompaña de un incremento casi proporcional de este marcador en las células asesinas naturales.

“Esta información ayudaría a determinar más acertadamente si se habla de una senescencia celular o más de una infección de tipo crónica en COVID-19 persistente”. El hallazgo es importante, pero se necesitan futuras investigaciones que cubran este campo aún desconocido de la inmunidad en aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19.

Por último, la Dra. Cuapio puntualizó que los autores encontraron una interesante elevación de la interleucina-1α en pacientes con aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19 de una población clínicamente bien caracterizada en México. “Es posible estar ante un marcador específico, ya sea de una población o localidad específica o ante una asociación con una respuesta humoral. A pesar de que este hallazgo es nuevo y no esclarecido, vale la pena investigarlo. Este estudio es de gran valor para la comunidad científica porque presenta una pieza más en el complejo rompecabezas de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19”.

La Dra. Gómez-Martín comentó que las principales limitaciones del estudio consisten en su característica unicéntrica y la muestra pequeña de pacientes. El Dr. Martínez-Juárez agregó que el estudio no consideró reinfecciones. En futuras investigaciones sería ideal integrar otras valoraciones moleculares asociados a las distintas hipótesis de la fisiopatología de aspectos clínicos asociados a las secuelas de COVID-19, como alteración de la microbiota, anomalías de la coagulación, daño endotelial y señalización neurológica disfuncional.

Fuente: https://espanol.medscape.com/verarticulo/5910423#vp_3